Otak berkomunikasi dengan bagian tubuh lainnya dengan mengirimkan sinyal melalui “serabut tipis” yang disebut dengan serabut saraf. Beberapa bagian bertanggungjawab untuk fungsi penglihatan, perasaan, dan pendengaran, sedangkan yang lainnya berfungsi untuk menbantu gerakan otot yang disadari, misalnya berjalan, berbicara, dan makan. Sel saraf yang berasal dari otak dan menuju ke saraf tulang belakang (medulla spinalis) kemudian ke otot disebut sistem saraf motorik. Karakteristik ALS adalah memburuknya saraf motorik ini. Pada akhirnya saraf motorik akan mati sehingga sinyal dari otak tidak dapat melaluinya. Akibatnya, otak kehilangan kendali pada otot, dan tubuh menjadi mengecil.

Penyebab pasti penurunan fungsi saraf motorik masih merupakan pokok bahasan penelitian yang intensif. Sejauh ini, lebih dari 90% kasus dianggap tidak berhubungan (sporadis). Namun sekitar 10%, merupakan kasus familial ALS atau FALS. Pada FALS, lebih dari satu anggota keluarga, biasanya termasuk orangtua (autosomal dominan), terdiagnosa dengan kondisi ini. Pasien dengan FALS akan mengalami gejala lebih awal jika dibandingkan dengan ALS sporadis. Pasien FALS juga beresiko mengalami demensia frontotemporal (penurunan fungsi otak akibat kerusakan bagian depan otak) karena mutasi gen C9orf72.

Satu dari penelitian awal pada FALS menyatakan bahwa mutasi gen sebagai yang bertanggungjawab terhadap produksi enzim SOD1 sehingga menyebabkan keracunan pada enzim.